Kemoterapija

Kemoterapija je najčešći i najučinkovitiji oblik sustavne terapije tumora. Dijelimo je na primarnu, adjuvantnu i neoadjuvantnu.

  • Adjuvantna kemoterapija oblik je sistemnog liječenja zloćudne bolesti nakon provedenog lokalnog liječenja (najčešće kirurgije) čiji je cilj uništiti moguća mikrometastatska žarišta bolesti
  • Neoadjuvantna kemoterapija početni je oblik liječenja bolesnika s lokalnom ili lokalno uznapredovalom bolešću koja je inicijalno inoperabilna ili granično operabilna. Cilj je neoadjuvantne kemoterapije postići sniženje stadija bolesti (down staging) i učiniti je operabilnom, odnosno omogućiti uspješniji i/ili poštedniji kirurški zahvat.
  • Primarna se kemoterapija rabi u liječenju bolesnika s raširenom bolešću, koji se zbog toga ne mogu uspješno liječiti lokalnim oblicima terapije.

Osnovna podjela citostatika prema mehanizmu djelovanja i kemijskom sastavu jest:

  • alkilirajući spojevi (ciklofosfamid, cisplatin, karboplatin, ifosfamid, CCNU-lomustin)
  • antimetaboliti (5-fluorouracil, metotreksat, gemcitabin)
  • antitumorski antibiotici (doksorubicin, epirubicin, bleomicin, mitomicin)
  • mitotički inhivitori (paklitaksel, docetaksel, vinkristin, vinblastin)
  • inhibitori topoizomeraze (etopozid, irinotekan, topotekan)

U izboru citostatika važno je nekoliko faktora: vrsta zloćudnog tumora, lokalizacija, proširenost, utjecaj na normalne tjelesne funkcije te opće stanje bolesnika. Koliko često i koliko dugo će se u pojedinog bolesnika primjenjivati kemoterapija ovisi o vrsti raka, ciljevima liječenja, citostaticima koji se primjenjuju, odgovoru na primijenjenu terapiju i popratnim pojavama. Niti jedno liječenje ne može započeti bez pristanka bolesnika. Prije početka kemoterapije, provjerava se tjelesna težina i visina da bi se izračunala točna doza lijeka. Kemoterapija se često daje u tzv. ciklusima, koji uključuju periode liječenja iza kojih slijede pauze od nekoliko tjedana, da se organizam oporavi od popratnih pojava. Dva ili više ciklusa kemoterapije čine kemoterapijski protokol. Za vrijeme protokola obavljaju se kontrolne pretrage (krvni testovi, rendgen, ultrazvuk, kompjutorizirana tomografija) da bi se pratio učinak lijekova na tumor. Rezultati tih pretraga ponekad zahtjevaju promjenu terapijskog plana. Najčešći je razlog tome što kemoterapija nije dovela do dovoljnog smanjenja tumora, a rjeđe su to popratna oštećenja u organizmu.

Citostatici se mogu ordinirati kao monokemoterapija (ordinacija samo jednog citostatika u liječenju raka) i kao polikemoterapija (ordinacija više citostatika zajedno).

Načini ordiniranja citostatika:

  • Venskim putem: najčešći način aplikacije citostatika, duljina primjene varira od intravenskog bolusa do kontinuiranih višednevnih infuzija;
  • Peroralno (na usta): bolesnicima najprihvatljiviji način uzimanja lijeka, a broj citostatika koji se ovako uzimaju sve je veći;
  • Intraperitonealno (u trbušnu šupljinu): npr. cisplatin u liječenju karcinoma jajnika;
  • Intraarterijski: primjer je uporaba 5-fluorouracila u liječenju primarnog karcinoma jetre ili pojedinačnih metastaza u jetri;
  • Intraperikardijalno (unutar srčane maramice): kod postojanja malignog perikardijalnog izljeva može se rabiti doksorubicin
  • Intrapleuralno (unutar plućne maramice): primjer je intrapleuralna primjena bleomicina kod mezotelioma;
  • Intravezikularno (unutar mokraćnog mjehura): primjer je uporaba doksorubicina u liječenju karcinoma mokraćnoga mjehura
  • Intratekalno (u spinalnu tekućinu injekcijom između kralježaka u donjem dijelu leđa): tako se može ordinirati metotreksat u liječenju leukemije koja se proširila na moždane ovojnice.
Hemoterapija
Hemoterapija

NEŽELJENE POSLJEDICE KEMOTERAPIJE

Neželjene posljedice kemoterapije nastupaju zbog neselektivnog djelovanja citostatika koji, osim učinka na tumorske stanice, djeluju i na normalne stanice, osobito one koje se brzo dijele. Stoga su neželjene posljedice najčešće najizraženije na koštanoj srži, sluznici probavnog trakta te folikulima dlaka. Neželjene posljedice možemo spriječiti ili ublažiti ordiniranjem prikladne premedikacije, a ako se pojave, prepoznavanjem u ranoj fazi omogućujemo bržu, a time i uspješniju intervenciju. Stoga je važna dobra informiranost pacijenta.

NAJVAŽNIJE NEŽELJENE POSLJEDICE KEMOTERAPIJE:

SUPRESIJA KOŠTANE SRŽI: U koštanoj srži nalaze se matične stanice svih glavnih krvnih stanica (leukociti, eritrociti, trombociti). Zbog velike frakcije rasta koštana je srž tkivo s najizraženijim toksičnim učinkom citostatika. Većina citostatika izaziva hematološke nuspojave. Supresija koštane srži rezultira niskim vrijednostima staničnih elemenata u perifernoj krvi, odnosno leukopenijom, granulocitopenijom, trombocitopenijom i anemijom. Leukopenija i granulocitopenija nastupaju znatno ranije od anemije. Razlog tome nalazi se u životnom vijeku ovih stanica. Poluvijek granulocita je šest dana, trombocita 5-7 dana, a eritrocita 120 dana. Leukopenija je obično izraženija od trombocitopenije. Maksimalna supresija koštane srži obično je 7-14 dana nakon ordinirane kemoterapije, te u tom vremenu obvezno treba kontrolirati KKS i DKS. Treba biti osobito oprezan ako se pojave znakovi infekcije (npr. Porast tjelesne temperature). Važno je poznavati specifično djelovanje pojedinih citostatika koji izazivaju odgođenu mijelosupresiju (npr CCNU 3-6 tjedana nakon kemoterapije), te sukladno tome prilagoditi praćenje bolesnika.

MUČNINA I POVRAĆANJE: To su najčešće neželjene posljedice kemoterapije. Pojavljuju se zbog stimulacije receptora za povraćanje u središnjem živčanom sustavu i probavnom sustavu. Tegobe su obično kratkotrajne, blagog do umjerenog intenziteta, dobro odgovaraju na simptomatsku terapiju. Rjeđe mogu dovesti do dehidracije, elektrolitnog disbalansa, pa i za život opasnih stanja. Prije aplikacije većine citostatika ordinira se premedikacija antiemeticima (sredstvima protiv mučnine i povraćanja).

STOMATITIS (upala sluznice usne šupljine) Pojavljuje se 5-7 dana nakon primjene lijeka. Važno je naglasiti da promjene često zahvaćaju cijelu sluznicu probavnog trakta, a ne samo usnu šupljinu. Osim zbog neugodnosti koju stvara bolesniku (bol, otežano ili onemogućeno gutanje), stomatitis je ozbiljna neželjena posljedica zbog činjenice da može olakšati razvoj infekcije pa i sepse, osobito u bolesnika s neutropenijom.

PROLIV: Može biti uzrokovan izravnim djelovanjem citostatika na sluznicu i motilitet probavnog trakta, ali i posredno, uzrokujući neutropeniju, čime povećava mogućnost nastanka proljeva zbog infekcije.

ALERGIJSKE REAKCIJE: Citostatici mogu uzrokovati alergijske reakcije, obično tipa I, koje se najčešće pojave unutar jednog sata od početka ordinacije kemoterapije, ali se kadšto mogu dogoditi i 24 sata nakon završetka terapije. Najčešće je riječ o blažim oblicima preosjetljivosti koji se očituju samo kožnim promjenama (crvenilo, urtikarija), blagom hipotenzijom, no, mogu biti i ozbiljnije te uzrokovati bronhospazam, kardiovaskularni kolaps i anafilaktički šok. Radi smanjenja incidencije i zbog ozbiljnosti alergijskih reakcija prije ordiniranja kemoterapije koja ih može uzrokovati ordinira se premedikacija. Tijekom promanja kemoterapije koja može izazvati alergijsku reakciju bolesnik mora biti pod stalnim nadzorom medicinske sestre i liječnikom onkologom u blizini.

ISPADANJE KOSE: S psihološkog aspekta jedna je od najtežih neželjenih posljedica kemoterapije. Stoga je nužno prije ordiniranja kemoterapije koja može uzrokovati alopeciju bolesnike pripremiti i informirati o toj neželjenoj posljedici. Gubitak kose obično se pojavi 2-3 tjedna nakon početka liječenja i najčešće je privremen. Kosa počinje rasti obično 1-2 mjeseca nakon završetka kemoterapije. Citostatici koji najčešće uzrokuju alopeciju jesu: doksorubicin, paklitaksel, docetaksel, ciklofosfamid, ifosfamid, vinkristin, a nešto rjeđe bleomicin, etopozid, vinblastin, metotreksat.

FLEBITIS (upala vena) – Može nastati pri intravenskoj primjeni citostatika kao posljedica kemijskog oštećenja venske stjenke. Rizik nastanka flebitisa može se smanjiti polaganom aplikacijom citostatika, uporabom vena većeg promjera, osobito uporabom centralnih venskih katetera. Mogu ga uzrokovati brojni citostatici, najčešće doksorubicin, vinkristin, vinblastin.

EKSTRAVAZACIJA – Označuje izlazak citostatika iz krvne žile u okolno tkivo, što može rezultirati oštećenjima mišića, živaca, tetiva, katkad i nekrozom. Stupanj oštećenja ovisi o vrsti i količini citostatika, trajanju izloženosti i mjestu primjene.

SRČANA TOKSIČNOST – Najčešće je uzrokovana velikom primljenom dozom antraciklina (doksorubicin, rjeđe epirubicin). Ozbiljnost srčanih poremećaja varira od prolaznih promjena na EKG-u (obično poremećaji ritma) do kardiomiopatije s kongestivnim zatajenjem srca., osobito kada se kumulativna doza doksorubicina približi vrijednosti 450-550 mg/m, odnosno epirubicina 1.000 mg/m. Mogućnost toksičnosti povećava se u bolesnika koji su prethodno zračili prsni koš ili konkomitantno (zajedno) primaju ciklofosfamid. Tijekom ordiniranja potencijalno kardiotoksične kemoterapije, osobito u srčanih bolesnika, potrebno je kontrolirati funkciju srca.

PLUĆNA TOKSIČNOST – Oštećenje pluća uzrokovano citostaticima može se očitovati kliničkom slikom akutnog hipersenzitivnog pneumonitisa, nekardijalnog plućnog edema ili plućne fibroze (uporaba bleomicina).

BUBREŽNA TOKSIČNOST – Najčešće se pojavljuje pri uporabi cisplatine, rjeđe metrotreksata, derivata nitrozoureje. Oštećenja bubrežne funkcije mogu biti različita stupnja, od asimptomatskog, povećanja vrijednosti kreatinina, akutnog zatajivanja bubrega s anurijom sve do ireverzibilnih oštećenja koja zahtijevaju dijalizu.

NEUROLOŠKA TOKSIČNOST – Najčešće nastaje pri uporabi vinkristina, vinblastina, cisplatine. Oni uzrokuju perifernu neuropatiju koja je karakterizirana gubitkom dubinskih tetivnih refleksa, parestezijama, motoričkom slabošću, rjeđe bolovima u području čeljusti. Budući da je neurološka toksičnost kumulativna, prije svake kemoterapije treba definirati neurološki status. Za razliku od vinkristina, nauropatija uzrokovana cisplatinom obično je reverzibilna. Paklitaksel i oksaliplatin često izazivaju senzornu neuropatiju. Ifosfamid može uzrokovati encefalopatiju koja je obično reverzibilna, ali katkad rezultira slabijim pamćenjem ili vrtoglavicom kao trajnim neurološkim nuspojavama. Prokarbazin i asparaginaza mogu uzrokovati simptome vezane uz središnji živčani sustav, uključujući halucinacije i depresiju.

OŠTEĆENJE FUNKCIJE SPOLNIH ŽLIJEZDA - Oštećenja se pojavljuju tjednima, pa i godinama nakon primjene citostatika. Mogu ih uzrokovati mnogi citostatici, ponajprije alkilirajući spojevi, vinblastin i prokarbazin. Stupanj oštećenja ovisi o vrsti citostatika, primljenoj dozi te o bolesnikovoj dobi. Stariji od 40 godina pokazuju veću sklonost ireverzibilnim (nepovratnim) oštećenjima. U muškaraca može doći do atrofije testisa, oligospermije (pojava kod koje je broj spermija u ejakulatu manji od 20 milijuna u mililitru) ili azospermije (odsutnost spermija u sjemenoj tekućini ili greška u njihovu stvaranju) te neplodnosti. Vrijednosti testosterona ostaju normalne. Oporavak spermatogeneze (diferencijacija i sazrijevanje spermija u zavijenim kanalićima testisa) može se očekivati jednu do četiri godine nakon završetka liječenja.

U žena slabljenje funkcije ovarija rezultira sniženom razinom estrogena, oštećenjem folikula, amenorejom (izostanak menstrualnog krvarenja), menopauzalnim tegobama. U dijela bolesnica, osobito mlađih, menstruacijski se ciklus normalizira unutar 6 mjeseci od završetka liječenja.

INDUKCIJA SEKUNDARNIH TUMORA – Zbog relativnonespecifičnog djelovanja, citostatici imaju karcinogeni i teratogeni učinak. Rizik nastanka sekundarnog tumora ovisi o vrsti i dozi citostatika, te o predisponirajućim čimbenicima kod bolesnika (životna dob, imunosupresija, genska sklonost razvoju karcinoma). Karcinogenost citostatika je različita, najizraženija je kod alkilirajućih spojeva, zatim antitumorskih antibiotika, prokarbazina, vepezida.

Među sekundarnim malignomima najčešće se pojavljuje akutna nelimfatična leukemija. Uz primjenu citostatika veže se i pojava nekih solidnih tumora, npr. karcinoma mokraćnog mjehura nakon terapije ciklofosfamidom, sarkoma kosti nakon primjene alkilirajućih lijekova.

Hemoterapija
Hemoterapija
Hemoterapija